Razvoj multifunkcionalnih učinkovin za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni
natisniNaslov projekta:
L1-8157
Prof. dr. Stanislav Gobec
UP FAMNIT
Javna agencija RS za raziskovalno dejavnost (ARRS)
aplikativni projekt
1.09 - Naravoslovje / Farmacija
1.5.2017 - 30.4.2020
Zaradi staranja prebivalstva se je povečalo tudi število bolnikov z boleznimi povezanimi s starostjo, vključno z demenco. Alzheimerjeva bolezen (AB) je najpogostejša oblika starostne demence z več kot 35 milijonov bolnikov po vsem svetu. Po napovedih svetovne zdravstvene organizacije se bo število dementnih pacientov še naprej povečevalo in naj bi po pričakovanjih do leta 2050 doseglo številko vsaj 95 milijonov. Zdravila za zdravljenje demence samo lajšajo simptome bolezni, nimajo pa velikega vpliva na zaviranje napredovanja AB, hkrati pa imajo tudi izrazite neželene stranske učinke. Za zaustavitev napredovanja bolezni in morebitno ozdravitev pa nujno potrebujemo nove učinkovine.
Etiologija AB še ni povsem pojasnjena. Poleg nastanka amiloidnih leh, sestavljenih iz agregiranega amiloida beta (Aβ), so najbolj izrazite spremembe pri nevrodegeneraciji značilni za AB še povečan oksidativni stres, porušena homeostaza kovinskih ionov, neravnovesje v nivojih monoaminskih živčnih prenašalcev skupaj s povečano aktivnostjo MAO-B, in predvsem izrazito znižanje koncentracije živčnega prenašalca acetilholina (ACh) v možganih. Tri od štirih trenutno registriranih zdravilnih učinkovin za terapijo AB zavirajo holin esteraze (ChE) in s tem povečajo holinergični prenos v prizadetih možganih ter omilijo znake bolezni. V možganih sta prisotni dve vrsti ChE. Acetilholin esteraza (AChE) je odgovorna za 80% možganske holin esterazne aktivnosti in je specifična tarča zgoraj omenjenih zdravilnih učinkovin. Najnovejša dognanja predstavljajo tudi butirilholin esterazo (BChE) kot primerno terapevtsko tarčo, v luči vzdrževanja holinergične aktivnosti in kognitivnih sposobnosti ob zmanjšanih neželenih stranskih učinkih.
Aβ peptidi naj bi bili tudi eden od vzrokov nastanka AB. Ti 39–43 aminokislinskih ostankov dolgi peptidi se lahko uredijo v različne oligomerne in fibrilarne zvrsti, ki imajo različno stopnjo toksičnosti. Veliko raziskav je usmerjenih v iskanje molekul, ki bi zavirale tendenco agregiranja teh peptidov. Nastanek fibrilov Aβ vpliva na več molekularnih procesov AB, kot sta na primer oksidativni stres in porušena homeostaza kovinskih ionov. Življenjsko pomembna kovinski ioni, kot so Fe , Zn i n Cu , se ujamejo v komplekse z Aβ, kar se kaže tudi v visoki koncentraciji teh ionov v amiloidnih plakih izoliranih iz možganov bolnikov z AB. Zaradi terapevtskega potenciala, je zelo obetaven in nujen pristop razvoj multifunkcionalnih spojin, ki lahko specifično kelirajo kovinske ione, zmanjšajo agregacijo Aβ ter inhibirajo BChE in MAO-B.
Cilj tega projekta je razvoj novih multifunkcionalnih spojin kot potencialnih novih zdravil za zdravljenje AB. Načrtovane spojine bodo selektivno kelirale specifične kovinske ione, zavirale agregacijo Aβ ter delovale kot zaviralci BChE in MAO-B. Z uporabo strukturno-podprtega načrtovanja bomo v eno molekulo združili strukturne lastnosti, ki bodo omogočale vplivanje na različne patofiziološke procese, značilne za AB. Pričakujemo, da bomo razvili vsaj 1–2 optimizirani spojini vodnici, ki bosta nizko nanomolarna zaviralca BChE in bosta istočasno dobro kelirali kovinske ione ione, delovali antioksidativno, ter zavirali agregacijo Aβ. Med projektom pridobljene optimizirane multifunkcionalne spojine vodnice bodo predstavljale pomemben prispevek v iskanju spojin, ki bi lahko prešle v klinične faze. Te spojine lahko predstavljajo dobro osnovo za nadaljnji razvoj novih zdravil za zdravljenje AB.
Rezultate raziskav bomo objavili v uglednih revijah z visokim faktorjem vpliva ter mednarodnih patentnih prijavah. Skupni dosedanji raziskovalni dosežki vodje projekta ter ostalih partnerjev dokazujejo, da je projekt izvedljiv, ter da je zagotovljena vsa potrebna infrastruktura za uspešno izvedbo projekta. Predlagani projekt bo izkoristil obstoječo mednarodno mrežo sodelovanj.
Etiologija AB še ni povsem pojasnjena. Poleg nastanka amiloidnih leh, sestavljenih iz agregiranega amiloida beta (Aβ), so najbolj izrazite spremembe pri nevrodegeneraciji značilni za AB še povečan oksidativni stres, porušena homeostaza kovinskih ionov, neravnovesje v nivojih monoaminskih živčnih prenašalcev skupaj s povečano aktivnostjo MAO-B, in predvsem izrazito znižanje koncentracije živčnega prenašalca acetilholina (ACh) v možganih. Tri od štirih trenutno registriranih zdravilnih učinkovin za terapijo AB zavirajo holin esteraze (ChE) in s tem povečajo holinergični prenos v prizadetih možganih ter omilijo znake bolezni. V možganih sta prisotni dve vrsti ChE. Acetilholin esteraza (AChE) je odgovorna za 80% možganske holin esterazne aktivnosti in je specifična tarča zgoraj omenjenih zdravilnih učinkovin. Najnovejša dognanja predstavljajo tudi butirilholin esterazo (BChE) kot primerno terapevtsko tarčo, v luči vzdrževanja holinergične aktivnosti in kognitivnih sposobnosti ob zmanjšanih neželenih stranskih učinkih.
Aβ peptidi naj bi bili tudi eden od vzrokov nastanka AB. Ti 39–43 aminokislinskih ostankov dolgi peptidi se lahko uredijo v različne oligomerne in fibrilarne zvrsti, ki imajo različno stopnjo toksičnosti. Veliko raziskav je usmerjenih v iskanje molekul, ki bi zavirale tendenco agregiranja teh peptidov. Nastanek fibrilov Aβ vpliva na več molekularnih procesov AB, kot sta na primer oksidativni stres in porušena homeostaza kovinskih ionov. Življenjsko pomembna kovinski ioni, kot so Fe , Zn i n Cu , se ujamejo v komplekse z Aβ, kar se kaže tudi v visoki koncentraciji teh ionov v amiloidnih plakih izoliranih iz možganov bolnikov z AB. Zaradi terapevtskega potenciala, je zelo obetaven in nujen pristop razvoj multifunkcionalnih spojin, ki lahko specifično kelirajo kovinske ione, zmanjšajo agregacijo Aβ ter inhibirajo BChE in MAO-B.
Cilj tega projekta je razvoj novih multifunkcionalnih spojin kot potencialnih novih zdravil za zdravljenje AB. Načrtovane spojine bodo selektivno kelirale specifične kovinske ione, zavirale agregacijo Aβ ter delovale kot zaviralci BChE in MAO-B. Z uporabo strukturno-podprtega načrtovanja bomo v eno molekulo združili strukturne lastnosti, ki bodo omogočale vplivanje na različne patofiziološke procese, značilne za AB. Pričakujemo, da bomo razvili vsaj 1–2 optimizirani spojini vodnici, ki bosta nizko nanomolarna zaviralca BChE in bosta istočasno dobro kelirali kovinske ione ione, delovali antioksidativno, ter zavirali agregacijo Aβ. Med projektom pridobljene optimizirane multifunkcionalne spojine vodnice bodo predstavljale pomemben prispevek v iskanju spojin, ki bi lahko prešle v klinične faze. Te spojine lahko predstavljajo dobro osnovo za nadaljnji razvoj novih zdravil za zdravljenje AB.
Rezultate raziskav bomo objavili v uglednih revijah z visokim faktorjem vpliva ter mednarodnih patentnih prijavah. Skupni dosedanji raziskovalni dosežki vodje projekta ter ostalih partnerjev dokazujejo, da je projekt izvedljiv, ter da je zagotovljena vsa potrebna infrastruktura za uspešno izvedbo projekta. Predlagani projekt bo izkoristil obstoječo mednarodno mrežo sodelovanj.
Oddelek za aplikativno naravoslovje
