Kemijska karcinogeneza: Mehanistični vpogled
natisniNaslov projekta:
J1-2471
Javna agencija RS za raziskovalno dejavnost (ARRS)
Temeljni projekt
1.04.02 - Naravoslovje / Kemija / Strukturna kemija
1.9.2020 - 31.8.2023
Kemijska karcinogeneza predstavlja kompleksen večstopenjski proces, ki se začne z izpostavljenostjo škodljivim kemikalijam in konča s tvorbo neoplastičnih celic. Predlagani raziskovalni projekt bo kot prvi računalniško obravnaval celoten proces zgodnje karcinogeneze. Vključeval bo tudi možna človeška posredovanja v obliki vseprisotnega mikrovalovnega sevanja in prehranskih polifenolov. Predlog raziskave je osredotočen na varno prehrano v kontekstu kemijskih karcinogenov, ki so pogosto prisotni v surovi ali termično obdelani hrani in po začetni aktivaciji alkilirajo DNA, običajno gvanin na položaju N7. Pred kratkim so bili odkriti pomembni biokemijski pojavi, kot so DNA kataliza nastale genetske poškodbe, biomolekularna kooperativnost, obstojnost DNA aduktov ter nagnjenost DNA polimeraze k mutacijam, ki še vedno nimajo ustrezne mehanistične razlage. Za razjasnitev njihove molekularne osnove bomo uporabili vrsto najsodobnejših tehnik računalniških simulacij v povezavi z izračuni proste energije ter odgovarjajočimi termodinamskimi cikli. Ker mikrovalovi dokazano katalizirajo številne kemijske reakcije, nas skrbi možnost povečane reaktivnosti kemijskih karcinogenov, hkrati pa to ponuja razlago, zakaj so bili mikrovalovi pred kratkim klasificirani kot potencialno kancerogeni s strani Svetovne zdravstvene organizacije. Zato bomo reakcije med kemijskimi karcinogeni ter DNA obravnavali v kontekstu našega nedavno predlaganega fizikalnega mehanizma mikrovalovne katalize, osnovanega na rotacijsko vzbujenih reakcijskih zvrsteh. Nadalje mikrovalovno valovanje dokazano pospešuje zvijanje proteinov in njihovo agregacijo – procesa, ki ju v splošnem povezujemo s pojavom večine nevrodegenerativnih obolenj ter nekaterih vrst raka, npr. amiloidoz. Mikrovalovno obsevana raztopina tako preko rotacijsko vročih vodnih molekul verjetno predstavlja manj polaren in manj protičen medij, s čimer pospešuje škodljivo zvijanje proteinov ter njihovo agregacijo. Postavljeno hipotezo bomo preverili z uporabo simulacij molekulske dinamike v kombinaciji z domačim simplektičnim integratorjem SISM, ki je zmožen učinkovitega razklopa posameznih prostostnih stopenj molekul vode ter njihove povezave z odgovarjajočimi termostati. Poleg tega bomo s kvantno-kemijskimi pristopi preučili reakcije med kemijskimi karcinogeni in polifenoli - naravnimi spojinami, ki jih v znatnih količinah najdemo v sadju. Kot splošno pravilo za preprečevanje poškodb DNA velja, da mora kemijski karcinogen s polifenolnim lovilcem reagirati hitreje kot z DNA. Ker aktivacijska prosta energija predstvlja direktno merilo reaktivnosti, mora reakcija kemijskega karcinogena z lovilcem imeti nižjo aktivacijsko pregrado od konkurenčne alkilacije DNA. Nenazadnje pa bo naš novi protokol inverznega molekulskega sidranja uporabljen za prepoznavanje polifenolov, ki zavirajo proteinske tarče vključene v onkogene signalne kaskade. Končni cilj je odkriti naravne spojine ali njihove zmesi z visokimi antigenotoksičnimi aktivnostmi, ki bi lahko, po optimizaciji, služile kot prehranska dopolnila in tako znatno prispevale k preprečevanju raka. Kadar bo to le mogoče, bomo eksperimentalno preverili izračunane rezultate pri naših dolgoletnih sodelavcih z namenom vzpostavitve validirane računalniške platforme, ki bi nudila jasne prednosti pred laboratorijskimi poskusi, saj so slednji na področju kemijske karcinogeneze neizogibno povezani z visokimi zdravstvenimi in okoljskimi tveganji.
Oddelek za aplikativno naravoslovje
